Perché il Coronavirus colpisce di più gli uomini?

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APPROFONDIMENTI

A cura di

Dott.ssa Cecilia Invitti

Responsabile Servizio Lifestyle Medicine

Prof.ssa Lidia Larizza

Direttore Laboratorio Sperimentale Ricerche Citogenetica Medica e Genetica Molecolare

L'idea che il sesso e il genere abbiano un impatto sulla salute non è nuova. Negli ultimi 25 anni, i dati epidemiologici hanno costantemente mostrato livelli più elevati di cattiva salute e minori aspettative di vita negli uomini rispetto alle donne.

Questo è in parte dovuto ai comportamenti rischiosi come il fumo  e l’eccessivo consumo di alcol che sono più comuni tra gli uomini che tra le donne e aumentano la probabilità di sviluppare ipertensione, malattie cardiovascolari e alcune malattie polmonari croniche.

COVID-19: UN VIRUS DI GENERE?

Durante la pandemia da Covid-19 è emerso che il sesso ed il genere (caratteristiche sociali che distinguono i maschi dalle femmine) hanno determinato importanti influenze sia sulle condizioni di vita che sulla risposta biologica al virus.

Una recente analisi si tutti gli studi epidemiologici disponibili, che raccolgono dati da 59.254 pazienti di 11 diversi paesi, ha mostrato che gli uomini muoiono di Covid-19 più delle donne, ma i motivi non sono ancora chiari e per ora si possono fare solo ipotesi.

L’Istituto Superiore di Sanità sottolinea che per capire davvero quale sia il peso del sesso nell’infezione da Covid-19 dovremo attendere i dati definitivi divisi per sesso. Purtroppo non tutti i Paesi hanno fornito fino ad ora i dati in questo modo per cui l’analisi si basa quindi sui dati resi disponibili da Paesi europei  come Italia, Grecia, Olanda, Danimarca, Belgio e Spagna ed extraeuropei  (Cina , India, Pakistan, Filippine). 

Cosa ci dicono questi dati?  Che in Italia i dati aggiornati al 23/4/2020 evidenziavano che, come nella maggior parte degli altri Paesi, gli uomini muoiono due volte di più delle donne (17,1%  rispetto a 9,3%) e in alcuni Paesi ( Tailandia e Repubblica Domenicana) addirittura 3-4 volte di più. Al contrario in India e Pakistan sono le donne ad essere decedute poco di più degli uomini. 

Alcuni dati provenienti da Cina, Corea del Sud e Italia, indicherebbero una differenza di genere  anche per la perdita di olfatto che il 30-60% delle persone colpite da Covid-19 ha riferito: questo fenomeno infatti colpirebbe preferenzialmente le donne.

Non sappiamo ancora se vi siano differenza di sesso anche tra i casi diagnosticati. In Italia, come in altri Paesi, nonostante il numero dei ricoverati in terapia intensiva siano più uomini, sembra che siano più le donne ad avere contratto il Covid-19, ma questo dato è influenzato dall’elevata percentuale di operatori sanitari di genere femminile che sono state colpite dal virus (69%), dato che non sorprende visto che in questa categoria professionale le donne sono maggiormente rappresentate. 

Lo dimostra anche il fatto che In altri Paesi extraeuropei (Singapore, Pakistan e India) dove il personale sanitario maschile è più rappresentato, l’infezione è molto più frequente nei maschi.

CORONAVIRUS: DIFFERENZE TRA UOMINI E DONNE

L’Istituto Superiore di Sanità  riporta che le evidenze raccolte fino ad oggi dimostrano che esistono differenze importanti nell’insorgenza, nelle manifestazioni cliniche, nelle risposte ai trattamenti e negli esiti di malattie comuni a uomini e donne. E questo sembra emergere anche nel contesto della pandemia da COVID-19.

Alcune ipotesi sono state avanzate per spiegare questo fenomeno:

TABAGISMO

Una maggiore tendenza degli uomini al tabagismo (fattore di rischio per sviluppare un quadro clinico più grave della malattia). Il Covid- 19 provoca una grave infiammazione nell’apparato respiratorio ed i tabagisti sono portatori di uno stato infiammatorio cronico polmonare che è alla base delle diverse malattie polmonari che li colpiscono (broncopneumopatia cronica ostruttiva e cancro). A favore di questa ipotesi, studi cinesi hanno riportato che i fumatori hanno avuto bisogno di terapie intensive molto di più dei non fumatori.

Contro questa ipotesi si pongono peraltro i risultati di una meta-analisi (European Journal Internal Medicine) secondo la quale solo in uno su cinque studi passati in rassegna dai ricercatori, il fumo è risultato essere un forte predittore della gravità del quadro clinico da Covid-19. A Parigi inoltre, alcuni ricercatori hanno riferito di aver rilevato su 480 pazienti positivi al coronavirus, una percentuale molto bassa di fumatori sia tra i ricoverati (4.4%) che tra le persone messe in quarantena domiciliare (5.3%). Per spiegare questo dato paradossale, i ricercatori hanno in programma sperimentazioni con cerotti alla nicotina.

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FATTORI ORMONALI

È noto che elevati livelli di estrogeni stimolano il sistema immunitario mentre gli androgeni lo sopprimono e questo costituisce un’ arma a doppio taglio perché rende le donne più resistenti alle infezioni ma anche più suscettibili alle malattie autoimmuni.

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Il virus COVID-19 utilizza un recettore ACE2 per entrare nelle cellule polmonari e cardiache riducendone la sua funzione protettiva dai danni causati dalle infezioni, infiammazioni e stress. Gli estrogeni aumentano la presenza e l’attività di questo recettore mentre gli androgeni svolgono un ruolo opposto. ACE2 potrebbe essere più presente nei polmoni delle donne in quanto come prima spiegato, codificato da geni iperespressi dal cromosoma X . 

Un’altra interessante osservazione di alcuni ricercatori padovani, è che nessun paziente trattato con anti-androgeni per tumore della prostata è stato colpito da Covid-19 e che al contrario tutti i pazienti con tumore prostatico colpiti da SARS COV-2 non erano in terapia anti androgenica.

Gli anti-androgeni inibiscono un enzima (Tmprss2, marcatore di tumore prostatico), che è una delle proteine attraverso cui il coronavirus riesce a infettare le cellule. Queste interessanti osservazioni stimoleranno studi specifici per valutare il ruolo degli ormoni sessuali e dei geni nelle differenze di genere riscontrate durante questa pandemia da COVID-19.

Non ultimo, diversi gruppo di studiosi (Lancet Gender e COVID-19, UN Women, UNFPA e altri ) stanno attirando l'attenzione sugli elementi di genere dell'epidemia. In particolare, è stato messo in evidenza l'impatto sulle donne - in termini di rischi immediati associati ai loro ruoli in prima linea nel campo della salute e dell'assistenza sociale, impatti secondari, come i rischi segnalati di violenza da parte dei partner durante lunghi periodi di condivisione continuativa degli spazi con uomini maltrattanti e preoccupazioni sulla rappresentanza sproporzionatamente bassa delle donne nella gestione dell'epidemia.

RISPOSTA IMMUNITARIA

Una risposta immunitaria, sia innata che adattativa, più pronta ed efficace nelle donne che negli uomini. Le cellule del sistema immunitario esposte a virus, batteri, parassiti, allergeni, rispondono infatti  in modo diverso nei due sessi. Rispetto agli uomini, le donne hanno meccanismi più efficaci di fagocitosi (meccanismo con cui viene inglobato e digerito un agente esterno) e producono più anticorpi. Il diverso profilo immunologico di uomini e donne è relato a fattori genetici e fattori ormonali. I primi agiscono nel corso di tutta la vita, mentre i secondi nel periodo riproduttivo .

Per quanto concerne il contributo di determinanti genetici alle differenza con cui uomini e donne reagiscono all’infezione da COVID-19, la base risiede nella biologia “unica” del cromosoma X. Le femmine hanno due cromosomi X, uno derivato dal padre e uno dalla madre, mentre i maschi hanno un cromosoma X di origine materna e un cromosoma Y paterno che contiene  il gene essenziale per la determinazione del sesso maschile.

I cromosomi X ed Y derivanti da una coppia cromosomica ancestrale più di 300 milioni di anni fa, sono drammaticamente diversi: il cromosoma X è relativamente grande e contiene un alto numero di geni di cui molti implicati nelle funzioni immunitarie, che forniscono istruzioni per fabbricare proteine (circa 900). Il cromosoma Y è invece piccolo e povero di geni. 

Durante lo sviluppo fetale, della femmina uno dei due cromosomi X viene inattivato attraverso un processo che riduce la sua espressione genica. L’inattivazione del cromosoma X o Lyonizzazione (dal nome della ricercatrice, Mary Lyon, che nel 1961 ha descritto questo meccanismo nel topo), colpisce a caso il cromosoma paterno (Xp) o materno (Xm) nelle cellule  che costituiscono l’embrione e questa scelta è mantenuta nelle cellule discendenti  portando a mosaicismo funzionale delle femmine che posseggono  popolazioni cellulari miste per il cromosoma X inattivo (Xi).

Questo fa si che se una femmina ha una variante dannosa o svantaggiosa di un gene del cromosoma X, l’effetto sfavorevole si manifesterà solo in metà delle cellule, mentre nel maschio colpirà tutte le cellule

In realtà l’inattivazione del cromosoma X non è completa ed almeno il 23% dei geni del cromosoma X "inattivo" continua a essere espresso raggiungendo livelli di espressione superiori nelle femmine rispetto ai maschi. Tra questi geni sono inclusi geni che regolano l’immunità antivirale, l’infiammazione, il differenziamento di cellule immunocompetenti ed  il gene ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) che modula la suscettibilità a COVID-19 perché  media l’attacco del virus alle cellule bersaglio.

Altri fenomeni come l’inattivazione preferenziale (in oltre il 75% delle cellule ) di uno dei due cromosomi X e la riattivazione di geni soggetti all’inattivazione in alcuni tipi cellulari  aggiungono ulteriore diversità all’espressione di geni legati all’X nelle femmine e in queste tra diversi tessuti. Nella senescenza si verifica spesso una tendenza verso l’inattivazione preferenziale del cromosoma X e donne sane con più di 50 anni presentano una ridotta diversità nella espressione dei geni legati al cromosoma X perdendo così il potenziale vantaggio rispetto ai maschi.

C’è crescente riconoscimento che l’incompletezza del meccanismo dell’inattivazione del cromosoma X sia la causa della diversa espressione di geni che contribuiscono alla diversa suscettibilità ad alcune malattie tra maschi e femmine ("sex bias"). Il vantaggio delle donne nell’infezione a specifici batteri (Mycobacterium Tubercolosis), parassiti  (Leishmania) e virus (HIV, Influenza A, Epatite C) è stato oggetto di intense investigazioni.

Nel caso della tubercolosi varianti del gene del cromosoma X che sfugge all’inattivazione TLR8 (che controlla un recettore implicato nel riconoscimento di agenti virali, sia vivi che morti) sono state associate all’aumentata suscettibilità dei maschi alla tubercolosi, benché ulteriori studi siano necessari per convalidare questi dati.

Come si evince da queste premesse non ci sono conoscenze su come i  geni del cromosoma X possano incidere sulle stime epidemiologiche che segnalano  preponderanza di maschi ricoverati per infezione di COVID-19 e con  tasso di mortalità 1.5 volte più elevato delle femmine.  Si tratta di una pandemia assolutamente nuova, che sta attivando interessanti studi interdisciplinari che richiedono estensioni, convalide e approfondimenti sui meccanismi patogenetici alla base della variabilità di espressione della patologia.

Certamente la disponibilità di sangue di pazienti stratificati per sesso e per età si profila come la sfida  anche per la ricerca con le tecniche “omiche” attualmente disponibili di varianti in geni del cromosoma X che sfuggono all’inattivazione e che possono quindi esprimersi in modo differenziale tra i due sessi. Lo studio di espressione di varianti candidate a modulare l’evoluzione della patologia possono contribuire  ad una migliore definizione del rischio di progressione e fornire la base per una cura “sesso-specifica”  che migliori la prognosi.

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