Sindrome di Silver Russell
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Direttore Laboratorio sperimentale ricerche Citogenetica Medica e Genetica Molecolare
- Cos'è la sindrome di Silver Russell?
- Sindrome di Silver Russell e aspettative di vita
- Cause della sindrome di Silver Russell
- Diagnosi genetica: come si effettua
- La consulenza genetica
- Sindrome di Silver Russell: cure e trattamenti
- Nei primi due anni di vita
- Pubertà e adolescenza
- Altri follow-up specialistici
- Sindrome di Silver Russell nell'adulto
- Prenota Online
- Sindrome di Silver-Russell: Contenuti Correlati
Cos'è la sindrome di Silver Russell?
La sindrome di Silver Russell è una malattia rara con un'incidenza stimata tra 1:30.000 e 1:100.000 nati. La sua caratteristica principale è un severo ritardo di crescita, che compare già durante la gravidanza e prosegue dopo la nascita: i bambini con SRS sono definiti SGA (Small for Gestational Age), ossia piccoli per l'età gestazionale.
I tratti del viso sono caratteristici: forma triangolare, fronte prominente con bozze frontali e circonferenza cranica grande rispetto alle dimensioni corporee.
Sin dalla nascita, i piccoli incontrano serie difficoltà ad alimentarsi. Le principali problematiche cliniche da gestire sono:
- scarsa crescita;
- ipoglicemia;
- insulino-resistenza;
- pubertà precoce.
È fondamentale rivolgersi a centri con esperienza specifica nella malattia.
Accanto al disturbo della crescita, la sindrome di Silver Russell comporta problemi di diversa natura. Una caratteristica ricorrente è l'asimmetria corporea: un lato del corpo - spesso le braccia o gli arti inferiori - è più piccolo dell'altro. La disabilità cognitiva è rara, mentre i problemi psicologici sono più frequenti.
Nei pazienti con difetto di metilazione nel cromosoma 11 sono riportate anomalie congenite quali:
- difetti congeniti del cuore;
- anomalie renali strutturali;
- anomalie genitali: criptorchidismo e ipospadia nei maschi; amenorrea primaria associata a sindrome di Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser nelle femmine.
Sono segnalati anche affollamento dentale (specie nella mandibola, che richiede la cura di uno specialista maxillofacciale) e disturbi del sonno nel 70% dei pazienti.
Sindrome di Silver Russell e aspettative di vita
Le aspettative di vita non sono ridotte: le persone con questa sindrome possono condurre una vita normale. La diagnosi clinica può tuttavia risultare complessa, anche per l'elevato numero di malattie con ritardo di crescita e quadro clinico sovrapponibile.
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Cause della sindrome di Silver Russell
La sindrome di Silver Russell è classificata come un difetto dell'imprinting genomico, dovuto principalmente ad alterazioni nella metilazione del DNA che si verificano nelle primissime divisioni cellulari dopo il concepimento.
L'imprinting è un meccanismo evoluto nei mammiferi per mantenere un corretto equilibrio tra la crescita dell'embrione e dei tessuti embrionali: permette ad alcuni geni - principalmente coinvolti nella crescita cellulare - di funzionare solo se trasmessi da uno specifico genitore. I geni paterni tendono a promuovere la crescita fetale; quelli materni a limitarla. Qualunque meccanismo alteri questo equilibrio può determinare una malattia da imprinting.
È importante sapere che, come in altri difetti dell'imprinting, è stata osservata una maggiore frequenza di SRS tra i bambini concepiti con procreazione medicalmente assistita (PMA).
Ad oggi, circa il 40% degli individui con sindrome di Silver Russell non riceve una diagnosi genetica.
Diagnosi genetica: come si effettua
La diagnosi (epi)genetica viene effettuata nella maggioranza dei casi tramite un test di metilazione, che deve essere eseguito presso centri esperti per la complessità della sua interpretazione.
Il difetto più frequente (circa il 50% dei casi) è una perdita di metilazione nella regione 11p15.5, al locus H19: questa alterazione limita la produzione del fattore di crescita IGF2, essenziale per la crescita fetale ed embrionale. Il test viene eseguito inizialmente sul DNA estratto dal sangue; in caso di esito negativo, può essere richiesto lo studio di un altro tessuto (mucosa buccale o fibroblasto), poiché il difetto può interessare solo una parte delle cellule — fenomeno definito mosaicismo.
Se lo studio del cromosoma 11 risulta negativo, l'analisi può proseguire, in accordo con il clinico, con:
- disomia uniparentale e difetti di metilazione dei cromosomi 7, 14 o 20
- sequenziamento di geni specifici: IGF2, PLAG1, HMGA2, CDKN1C e altri geni coinvolti in diagnosi differenziali
Una diagnosi genetica negativa non esclude la diagnosi clinica, che rimane valida anche in assenza di conferma molecolare.
Presso Auxologico ai pazienti senza diagnosi molecolare vengono proposti approfondimenti nell'ambito di progetti di ricerca dedicati. La sezione malattie rare del Laboratorio di Genetica di Auxologico è un riferimento nazionale per la diagnosi di questa malattia rara.
La consulenza genetica
La prescrizione del test e la comunicazione del risultato devono essere gestite da genetisti medici con comprovata esperienza nella malattia: la scelta degli approfondimenti successivi e la corretta interpretazione dei risultati richiedono una competenza specifica.
Sindrome di Silver Russell: cure e trattamenti
I pazienti con Sindrome di Silver Russell richiedono la presa in carico presso centri specializzati con approccio multidisciplinare, preferibilmente Presidi Sanitari regionali per la specifica malattia rara, la cui competenza sia certificata dall'attività diagnostica e scientifica.
Nei primi due anni di vita
I principali obiettivi clinici sono il supporto nutrizionale, la prevenzione dell'ipoglicemia e il recupero di statura.
Nutrizione I bambini con SRS presentano limitata massa muscolare, scarso appetito, difficoltà ad alimentarsi e problemi gastrointestinali. È raccomandabile evitare la nutrizione enterale quando l'apporto nutrizionale è adeguato; nei casi più gravi, specie in presenza di ipoglicemia, può rendersi necessaria la gastrostomia percutanea (PEG) o il sondino nasogastrico (circa il 50% dei bambini, in particolare quelli con UPD(7)mat, ne ha fatto uso). Un'alternativa efficace è l'impiego di ciproeptadina (stimolante dell'appetito) e/o l'avvio precoce della terapia con ormone della crescita (GH). Attenzione tuttavia ai rischi di un rapido catch-up ponderale, che può aumentare il rischio metabolico e cardiovascolare nelle fasi successive della vita.
Ipoglicemia La ridotta massa muscolare ed epatica, le dimensioni sproporzionate della testa e le difficoltà alimentari favoriscono l'ipoglicemia — anche notturna e asintomatica — in circa il 27% dei bambini SRS. Si raccomanda l'aggiunta all'ultimo pasto serale di zuccheri a elevato peso molecolare (nei più piccoli) e amido di mais crudo (nei bambini più grandi). In caso di ricoveri con digiuno obbligatorio è fondamentale tenere in considerazione questo rischio. Il glucagone è sconsigliato; nei casi più problematici la somministrazione anticipata del GH può essere d'aiuto. È assolutamente controindicato il test da stimolo del GH, che può provocare gravi episodi ipoglicemici e non è necessario poiché i pazienti SRS non hanno tipicamente un deficit del GH.
Terapia con ormone della crescita (GH) Il Consensus internazionale per i pazienti SGA (2023) raccomanda il trattamento con GH per i bambini nati SGA con più di 2 anni e ritardo di crescita severo (H ≤ 2,5 SDS), inclusi i bambini con SRS. Gli studi clinici riportano un miglioramento della statura nei bambini SRS trattati: l'età e l'altezza all'inizio del trattamento sono fattori predittivi inversamente proporzionali all'efficacia. Durante la terapia sono previsti controlli endocrinologici ogni 3-6 mesi con valutazione dei livelli sierici di IGF1. Il trattamento va interrotto alla chiusura delle cartilagini epifiseali.
Pubertà e adolescenza
La pubertà precoce — generalmente al limite inferiore del range normale (8-13 anni per le bambine, 9-14 per i ragazzi) — si associa a un aumento di peso e ad avanzamento dell'età ossea, ed è più frequente nei pazienti con UPD(7)mat. Il monitoraggio con marker biochimici deve essere avviato dai 5 anni di età.
Il trattamento prevede la somministrazione di GnRHa (analogo dell'ormone che rilascia le gonadotropine), che prolunga il tempo di sviluppo puberale. La combinazione GnRHa + GH ha consentito l'acquisizione di 25,4–27,8 cm nelle ragazze e 30–33 cm nei ragazzi. La durata del trattamento varia, ma nella maggior parte dei casi è di circa 2 anni, senza effetti collaterali significativi.
Per rallentare la maturazione ossea si utilizzano anche inibitori dell'aromatasi di terza generazione (es. anastrozolo).
Altri follow-up specialistici
- Ortopedico: per il monitoraggio dell'asimmetria corporea
- Specialista maxillofacciale: per le problematiche dentali
- Neuropsichiatra/logopedista: quasi tutti i bambini presentano un ritardo nello sviluppo motorio; una piccola percentuale mostra disabilità intellettiva o tratti autistici, riportati prevalentemente nei pazienti con disomia uniparentale del cromosoma 7. In questi stessi pazienti sono stati descritti casi di distonia mioclonica, conseguenza di un'alterata espressione del gene SGCE.
Sindrome di Silver Russell nell'adulto
Il periodo di transizione dall'età pediatrica a quella adulta richiede un passaggio di consegne accurato verso l'endocrinologia degli adulti e un adeguato supporto psicologico per gli adolescenti, che spesso vivono con disagio le problematiche fisiche legate alla sindrome.
Nei giovani adulti è fondamentale:
- seguire una dieta equilibrata e uno stile di vita sano
- effettuare il controllo annuale di indicatori fisici e biochimici dell'insulino-resistenza
I pazienti adulti possono presentare un aumentato rischio di ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e obesità, con maggiori complicanze nei pazienti con difetto di metilazione sul cromosoma 11. Nei maschi può essere presente un ridotto volume testicolare; nelle donne l'insulino-resistenza può aumentare il rischio di sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).
Le gravidanze nelle donne con SRS possono essere problematiche e richiedono una specifica assistenza specialistica.