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Laboratorio Sperimentale Ricerche sul Metabolismo Osseo

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Laboratorio Sperimentale Ricerche sul Metabolismo Osseo

ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Laboratorio ha come obiettivi principali lo studio della fisiopatologia e la gestione clinica delle alterazioni del metabolismo osseo, primitive e/o secondarie, sia in soggetti giovani (bambini, adolescenti e giovani adulti) che adulti.

In particolare, nella sede di Ariosto saranno oggetto di ricerca quelle alterazioni che in molti casi comportano lo sviluppo di una ridotta massa minerale ossea e/o un aumentato rischio di fratture “da fragilità” che possono essere primitive allo scheletro (legate a malattie genetiche come forme di osteogenesi imperfetta, ipofosfatasia, rachitismo ipofosforemico, sia autosomico che legato al cromosoma X) o secondarie ad altre malattie di diversa origine (es. fibrosi cistica, distrofie muscolari, paralisi cerebrale, malattie autoimmuni, artrite reumatoide giovanile, poliarterite sistemica, malattie croniche renali, leucemie, talassemie, epilessie, ecc.) oppure legate all’uso cronico di farmaci, quali i corticosteroidi, gli anticonvulsivanti, gli immunosoppressori, che impattano negativamente sulla qualità/quantità della massa e della microarchitettura ossea . Infine, anche condizioni favorenti alterazioni metaboliche ossee dovute a malnutrizione, come ad es. rachitismo carenziale, malattie infiammatorie croniche intestinali, celiachia ecc. saranno valutate per il loro potenziale impatto sulla salute scheletrica.

Nella sede di Piancavallo, inoltre, saranno studiati e valutati i parametri citochinici-biochimici-clinici, associati ed associabili alla salute e fragilità ossea, nel contesto di patologie dismetaboliche quali diabete mellito di tipo 2, obesità con/senza sarcopenia, sindrome plurimetabolica e sindrome da dismobilità notoriamente a rischio aumentato per fratture da fragilità, non sempre accompagnate da riduzione della massa ossea.

L’ampio spettro di condizioni patologiche che possono causare alterazioni del metabolismo osseo nei giovani è necessariamente gestito in un ambito multispecialistico (pediatri, genetisti medici, endocrinologi, neurologi, nefrologi, gastroenterologi, oncologi, ortopedici, oculisti, otorinolaringoiatri, ecc.), che in genere non hanno competenze specifiche su prevenzione e trattamento dei problemi del metabolismo osseo e minerale che possono determinare una mancata acquisizione di un picco adeguato di massa ossea in età adolescenziale-giovane adulto, una riduzione della massa ossea, e, soprattutto, le fratture da fragilità. Proprio per questo motivo, negli ultimi 20 anni, il nostro Centro ha sviluppato collaborazioni con molti altri Centri ospedalieri e universitari nazionali e internazionali, diventando così un Centro di Riferimento sia per la ricerca nel campo delle alterazioni metaboliche ossee nei giovani, sia per la valutazione e la gestione di tali alterazioni in tutte le patologie che possono determinarle.

MALATTIE OSEE, PRIMITIVE E SECONDARIE, OGGETTO DI RICERCA

  • Osteoporosi primitive;
  • Osteoporosi secondarie;
  • Osteoporosi idiopatica giovanile;
  • Osteogenesi imperfetta;
  • Ipofosfatasia;
  • Rachitismo carenziale;
  • Rachitismo ipofosforemico;
  • Displasie fibrose ossee;
  • Sindrome di Mazabraud;
  • Fibrosi cistica;
  • Distrofia muscolare di Duchenne;
  • Distrofie muscolari;
  • Atrofia muscolare spinale;
  • Paralisi cerebrale;
  • Mucopolisaccaridosi;
  • Malattia di Pompe;
  • Artrite reumatoide giovanile;
  • Linfoangiomatosi ossee;
  • Poliarterite sistemica con alterazioni ossee;
  • Osteoporosi da glucorticosteroidi;
  • Malattie renali croniche;
  • Ipercalciuria;
  • Calcolosi renale;
  • Malattie infiammatorie croniche intestinali;
  • Celiachia;
  • Malattie autoimmuni;
  • Leucemie;
  • Talassemie;
  • Epilessie;
  • Trapianti.

In tutte queste condizioni, le complicanze ossee - che si manifestano solo nel medio-lungo termine - erano in passato molto sottovalutate e in molte malattie, in particolare quelle congenite (es. fibrosi cistica, distrofia muscolare di Duchenne), la mortalità precoce era la regola. Negli anni recenti, invece, i grandi progressi diagnostici e terapeutici hanno consentito anche nelle malattie più gravi una sopravvivenza molto più lunga, spesso fino all’età adulta, e le alterazioni metaboliche dell'osso in età giovanile sono pertanto diventate un serio problema clinico, che richiede fin dall’inizio valutazione, prevenzione e trattamento, e un importante campo di ricerca scientifica in tutto il mondo.

Importanti progressi sono così stati fatti grazie allo sviluppo di strumenti diagnostici sempre più accurati (DXA, TAC periferiche, risonanza magnetica ad alta risoluzione), test di laboratorio specifici (marcatori del turnover osseo, test genetici e molecolari), e nuovi protocolli terapeutici, nati anche dallo sviluppo di farmaci innovativi.

Follow-up clinico

Nelle nostre strutture ambulatoriali, un bambino, adolescente o giovane adulto, o adulto, con alterazione nota o sospetta del metabolismo osseo è valutato da uno specialista esperto in patologie dell’osso. Quindi, a seconda della gravità della malattia, può essere dimesso con un piano di trattamento e di follow-up, o essere indirizzato al nostro Day Hospital per accertamenti più approfonditi o terapie specifiche (ad esempio, in presenza di fratture vertebrali, infusioni periodiche di bisfosfonati per via endovenosa).

Con la supervisione di medici esperti nella gestione di problemi ossei (Dott. Alberto Falchetti, endocrinologo e Genetista Medico, Dott.ssa Silvia Vai, endocrinologa) e con la collaborazione di infermieri, tecnici di radiologia e dietologi, il nostro Centro è in grado di fornire visite mediche, prestazioni radiografiche, densitometrie ossee (DXA) per valutare e seguire l’andamento temporale della densità minerale ossea del paziente (tenendo nel dovuto conto età, cambiamenti di dimensione corporea, ecc.), esami tomodensitometrici centrali e periferici, risonanze magnetiche nucleari ad alta risoluzione, esami di laboratorio avanzati e valutazioni dietetiche con indicazioni alimentari da seguire.

RISULTATI DI PARTICOLARE IMPORTANZA RAGGIUNTI

Presso il nostro Istituto, le malattie metaboliche dell'osso e l’osteoporosi in bambini, adolescenti, giovani adulti ed adulti sono stati, e sono sempre, oggetto di numerosi progetti di ricerca.

Fra i principali risultati raggiunti possiamo citare:

  • ruolo delle citochine pro-infiammatorie nello sviluppo di alterazioni metaboliche ossee nella celiachia e nella distrofia muscolare di Duchenne;
  • ruolo della assenza di funzione dell’enzima adenosina deaminasi 2 nella salute scheletrica.

NUOVI PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI PRESSO IL CENTRO

Grazie all’esperienza portata dal Dott. Alberto Falchetti, testimoniata da numerose pubblicazioni scientifiche in importanti riviste specializzate del panorama internazionale, nel settore della genetica, fisiopatologia e terapia della Malattia Ossea di Paget, sia in forma sporadica che familiare, si prepone di offrire le prestazioni di questo Laboratorio Sperimentale ai pazienti affetti da questa patologia, e ai loro familiari, o da forme di patologia definite come simil-pagetiche (“Expansile skeletal hyperphosphatasia; Familial expansile osteolysis; Juvenile Paget’s disease; early-onset familial PDB; Multisystem proteinopathy”).

Pubblicazioni:

  • A. Rufo, A. Del Fattore, M. Capulli, F. Carvello, L. De Pasquale, S. Ferrari, D. Pierroz, L. Morandi, M. De Simone, N. Rucci, E. Bertini, M. L. Bianchi, F. De Benedetti, A. Teti. Mechanisms inducing low bone density in Duchenne muscular dystrophy in mice and humans. J Bone Miner Res 2011; 26:1891-1903.
  • Bianchi ML, Morandi L, Andreucci E, Vai S, Frasunkiewicz J, Cottafava R. Low bone density and bone metabolism alterations in Duchenne muscular dystrophy: response to calcium and vitamin D treatment. Osteoporos Int 2011;22:529-539.
  • Bianchi ML. Inflammatory bowel diseases, celiac disease, and bone. Arch Biochem Biophys 2010;503:54-65.
  • Taranta A, Fortunati D, Longo M, Rucci N, Iacomino E, Aliberti F, Facciuto E, Migliaccio S, Bardella MT, Dubini A, Borghi MO, Saraifoger S, Teti A, Bianchi ML.  Imbalance of osteoclastogenesis-regulating factors in patients with celiac disease. J Bone Miner Res. 2004;19:1112-21.
  • Efficacia e sicurezza dei bisfosfonati per via orale in pazienti giovani con diverse malattie (artrite reumatoide giovanile e fibrosi cistica), con aumento della densità minerale ossea e riduzione del rischio di frattura.
  • Bianchi ML, Colombo C, Assael BM, Dubini A, Lombardo M, Quattrucci S, Bella S, Collura M, Messore B, Raia V, Poli F, Bini R, Albanese CV, De Rose V, Costantini D, Romano G, Pustorino E, Magazzù G, Bertasi S, Lucidi V, Traverso G, Coruzzo A, Grzejdziak AD. Treatment of low bone density in young people with cystic fibrosis: a multicentre, prospective, open-label observational study of calcium and calcifediol followed by a randomised placebo-controlled trial of alendronate. Lancet Respir Med 2013;1:377-85.
  • Cimaz R, Gattorno M, Sormani MP, Falcini F, Zulian F, Lepore L, Bardare M, Chiesa S, Corona F, Dubini A, Lenhardt A, Martini G, Masi L, Bianchi ML.  Changes in markers of bone turnover and inflammatory variables during alendronate therapy in pediatric patients with rheumatic diseases.  J Rheumatol. 2002 Aug;29(8):1786-92.
  • Bianchi ML, Cimaz R, Bardare M, Zulian F, Lepore L, Boncompagni A, Galbiati E, Corona F, Luisetto G, Giuntini D, Picco P, Brandi ML, Falcini F. Efficacy and safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children: a prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 2000;43:1960-6.
  • Falchetti A, Di Stefano M, Marini F, Del Monte F, Mavilia C, Strigoli D, De Feo ML, Isaia G, Masi L, Amedei A, Cioppi F, Ghinoi V, Bongi SM, Di Fede G, Sferrazza C, Rini GB, Melchiorre D, Matucci-Cerinic M, Brandi ML. Two novel mutations at exon 8 of the Sequestosome 1 (SQSTM1) gene in an Italian series of patients affected by Paget's disease of bone (PDB). J Bone Miner Res. 2004 Jun;19(6):1013-7. doi: 10.1359/JBMR.040203.
  • Falchetti A, Di Stefano M, Marini F, Del Monte F, Gozzini A, Masi L, Tanini A, Amedei A, Carossino A, Isaia G, Brandi ML. Segregation of a M404V mutation of the p62/sequestosome 1 (p62/SQSTM1) gene with polyostotic Paget's disease of bone in an Italian family. Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R1289-95. doi: 10.1186/ar1828.
  • Brandi ML, Falchetti A. What is the relationship between Paget's disease of bone and hyperparathyroidism? J Bone Miner Res. 2006 Dec;21 Suppl 2:P69-74. doi: 10.1359/jbmr.06s213.
  • Adami S, Bartolozzi P, Brandi ML, Falchetti A, Filipponi P, Gonnelli S, Bianchi G, Isaia GC, Nuti R; Collegio Reumatologi Ospedalieri Italiani; Societa Italiana di Medicina Interna; Societa Italiana di Ortopedia e Traumatologia; Societa Italiana di Osteoporosi e Malattie del Metabolismo Minerale e Scheletrico; Societa Italiana di Reumatologia. [Italian guidelines for the diagnosis and treatment of Paget's disease of bone]. Reumatismo. 2007 Apr-Jun;59(2):153-68.
  • Najat D, Garner T, Hagen T, Shaw B, Sheppard PW, Falchetti A, Marini F, Brandi ML, Long JE, Cavey JR, Searle MS, Layfield R. Characterization of a non-UBA domain missense mutation of sequestosome 1 (SQSTM1) in Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):632-42. doi: 10.1359/jbmr.081204.
  • Falchetti A, Di Stefano M, Marini F, Ortolani S, Ulivieri MF, Bergui S, Masi L, Cepollaro C, Benucci M, Di Munno O, Rossini M, Adami S, Del Puente A, Isaia G, Torricelli F, Brandi ML; GenePage Project. Genetic epidemiology of Paget's disease of bone in italy: sequestosome1/p62 gene mutational test and haplotype analysis at 5q35 in a large representative series of sporadic and familial Italian cases of Paget's disease of bone. Calcif Tissue Int. 2009 Jan;84(1):20-37. doi: 10.1007/s00223-008-9192-8.
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  • Nuzzo V, Ferrara T, Zuccoli A, Brunetti-Pierri R, De Rosa R, Falchetti A, Franco R, Brunetti-Pierri N.Infiltrating giant cell tumor in a case of Paget's disease of bone. Arch Osteoporos. 2009 Dec;4(1-2):91-94. doi: 10.1007/s11657-009-0027-7.
  • Cosso R, Nuzzo V, Zuccoli A, Brandi ML, Falchetti A. Giant cell tumor in a case of Paget's disease of bone: an aggressive benign tumor exhibiting a quick response to an innovative therapeutic agent. Clin Cases Miner Bone Metab. 2010 May;7(2):145-52.
  • Falchetti A, Masi L, Brandi ML. Paget's disease of bone: there's more than the affected skeletal--a clinical review and suggestions for the clinical practice. Curr Opin Rheumatol. 2010 Jul;22(4):410-23. doi: 10.1097/BOR.0b013e32833af61e.
  • Falchetti A, Marini F, Masi L, Amedei A, Brandi ML. Genetic aspects of the Paget's disease of bone: concerns on the introduction of DNA-based tests in the clinical practice. Advantages and disadvantages of its application. Eur J Clin Invest. 2010 Jul;40(7):655-67. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02312.x.
  • Albagha OM, Wani SE, Visconti MR, Alonso N, Goodman K, Brandi ML, Cundy T, Chung PY, Dargie R, Devogelaer JP, Falchetti A, Fraser WD, Gennari L, Gianfrancesco F, Hooper MJ, Van Hul W, Isaia G, Nicholson GC, Nuti R, Papapoulos S, Montes Jdel P, Ratajczak T, Rea SL, Rendina D, Gonzalez-Sarmiento R, Di Stefano M, Ward LC, Walsh JP, Ralston SH; Genetic Determinants of Paget's Disease (GDPD) Consortium. Genome-wide association identifies three new susceptibility loci for Paget's disease of bone. Nat Genet. 2011 May 29;43(7):685-9. doi: 10.1038/ng.845.
  • Vescini F, Falchetti A, Tonelli V, Carpentieri M, Cipri C, Cosso R, Kara E, Triggiani V, Grimaldi F. Mazabraud's Syndrome: A Case Report and Up-To-Date Literature Review. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2019;19(6):885-893. doi: 10.2174/1871530319666181226103700.
  • Gennari L, Rendina D, Falchetti A, Merlotti D. Paget's Disease of Bone. Calcif Tissue Int. 2019 May;104(5):483-500. doi: 10.1007/s00223-019-00522-3.
  • Metabolic Syndromes and Dysmobility: Why Should Physical Medicine and Rehabilitation Care? Capodaglio P, Falchetti A. Am J Phys Med Rehabil. 2021 Mar 1;100(3):e32-e33. doi: 10.1097/PHM.0000000000001466.
  • Eller-Vainicher C, Cairoli E, Grassi G, Grassi F, Catalano A, Merlotti D, Falchetti A, Gaudio A, Chiodini I, Gennari L. Pathophysiology and Management of Type 2 Diabetes Mellitus Bone Fragility. J Diabetes Res. 2020 May 22;2020:7608964. doi: 10.1155/2020/7608964. eCollection 2020.
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  • Vescini F, Chiodini I, Palermo A, Cesareo R, De Geronimo V, Scillitani A, Gennari L, Falchetti A. Selenium: A Trace Element for a Healthy Skeleton - A Narrative Review. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(4):577-585. doi: 10.2174/1871530320666200628030913.
  • Idiopathic Osteoporosis and Nephrolithiasis: Two Sides of the Same Coin? Rendina D, De Filippo G, Iannuzzo G, Abate V, Strazzullo P, Falchetti A. Int J Mol Sci. 2020 Oct 31;21(21):8183. doi: 10.3390/ijms21218183.
  • Merlotti D, Cosso R, Eller-Vainicher C, Vescini F, Chiodini I, Gennari L, Falchetti A. Energy Metabolism and Ketogenic Diets: What about the Skeletal Health? A Narrative Review and a Prospective Vision for Planning Clinical Trials on this Issue. Int J Mol Sci. 2021 Jan 4;22(1):435. doi: 10.3390/ijms22010435.
  • Falchetti A, Mohseni M, Tramontana F, Napoli N. Secondary prevention of fragility fractures: where do we stand during the COVID-19 pandemic? J Endocrinol Invest. 2021 Nov;44(11):2521-2524. doi: 10.1007/s40618-021-01552-1.
  • Chiodini I, Gaudio A, Palermo A, Napoli N, Vescini F, Falchetti A, Merlotti D, Eller-Vainicher C, Carnevale V, Scillitani A, Pugliese G, Rendina D, Salcuni A, Bertoldo F, Gonnelli S, Nuti R, Toscano V, Triggiani V, Cenci S, Gennari L. Management of bone fragility in type 2 diabetes: Perspective from an interdisciplinary expert panel. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021 Jul 22;31(8):2210-2233. doi: 10.1016/j.numecd.2021.04.014.
  • Vai S, Marin E, Cosso R, Saettini F, Bonanomi S, Cattoni A, Chiodini I, Persani L, Falchetti A. A Novel Germline Mutation of ADA2 Gene in Two "Discordant" Homozygous Female Twins Affected by Adenosine Deaminase 2 Deficiency: Description of the Bone-Related Phenotype. Int J Mol Sci. 2021 Aug 3;22(15):8331. doi: 10.3390/ijms22158331.

I nostri progetti di ricerca hanno ottenuto finanziamenti:

  • da “Fondazione Telethon” per i progetti: “Alterazioni ossee e loro trattamento nella Fibrosi Cistica”; “Alterazioni ossee nella distrofia muscolare di Duchenne”; “Osso e interleuchine nella Distrofia Muscolare di Duchenne”; BON-DMD ("Valutazione della massa ossea, del metabolismo osseo e delle fratture nei bambini con distrofia muscolare di Duchenne ed effetti indesiderati del trattamento a lungo termine con terapia steroidea"), parte di un più ampio progetto internazionale (FOR-DMD, “Studio in doppio cieco randomizzato atto a definire il regime steroideo ottimale nella Distrofia Muscolare di Duchenne” finanziato da NIH, USA);
  • da “Parent Project Italia onlus” per un progetto di ricerca sulle complicanze ossee nella Distrofia Muscolare di Duchenne (RisBO-DMD, "Fattori di rischio per perdita di densità ossea e fratture nella distrofia muscolare di Duchenne: dalla genetica alla terapia”);
  • da “International Osteoporosis Foundation” (IOF), per un progetto pilota sullo sviluppo di un “Registro internazionale sulle fratture da fragilità nei bambini”;
  • dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), per un progetto sull’aderenza e persistenza nella terapia orale dell’osteoporosi;
  • dal Ministero della Salute (per il progetto “Celiachia: sviluppo di linee guida per lo screening e la diagnosi e studio dei meccanismi patogenetici);
  • da “Istitute of Health Economics” di Stoccolma, per un progetto internazionale sui costi e l’impatto socio-sanitario delle fratture da osteoporosi (“The International Costs and Utilities Related to Osteoporotic Fractures Study – ICUROS”), di cui siamo stati il Centro Coordinatore per l’Italia;
  • da “Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma (MBBM)” (Monza) per il progetto "Stato minerale osseo durante e dopo il trattamento della leucemia linfoblastica acuta durante infanzia e adolescenza" (DEXA).
  • Da AIFA - Codice AIFA-2016-02364539 - “Glycogen storage disease type I and bone: identification of risk factors for bone loss and fractures” (Responsabile Scientifico: Prof. Alberto Falchetti).

Altri contributi alle nostre ricerche:

La società Juvent (USA) ci ha concesso in prestito 20 “pedane vibranti” (attive o placebo) per uno studio di 12 mesi per valutare gli effetti del trattamento con vibrazioni sulla massa ossea in ragazzi con Distrofia Muscolare di Duchenne. I risultati dello studio saranno pubblicati a breve.

PRINCIPALI COLLABORAZIONI A NETWORK DI RICERCA

Principali collaborazioni con cui si sono sviluppati progetti di ricerca:

  • Centro Regionale Fibrosi Cistica, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Policlinico, Clinica Pediatrica De Marchi, Università di Milano, Milano, dr.ssa Luciana Ghio, dr.ssa Gabriella Nebbia, dr.ssa Fabrizia Corona, Prof. Carla Colombo;
  • Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, Università dell'Aquila (Prof. Anna Maria Teti);
  • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano.  dr. Giovanni Baranello (dr. Lorenzo Maggi);
  • Unità Patologie Neuromuscolari – IRCCS Medea, Bosisio Parini (Lecco) (dr.ssa Maria Grazia D’Angelo);
  • Dipartimento di Pediatria, Ospedale S. Gerardo (Monza) (Prof. Andrea Biondi, dr.ssa Rossella Parini);
  • Istituto Nemo-Niguarda, Milano (dr.ssa Valeria Sansone);
  • Centro Malattie Rare - Disordini del Metabolismo del Ferro, Clinica Medica ASST Monza - Ospedale San Gerardo (Prof. Alberto Piperno);
  • Centro Malattie del Metabolismo Osseo e Diabete - U.O. Endocrinologia e Malattie del Metabolismo - San Luca - Auxologico San Luca (Prof. Chiodini Iacopo);
  • Dipartimento di Medicina clinica e Chirurgia, Università degli Studi di Napoli (Dott. Domenico Rendina);
  • Dipartimento di Medicina clinica e Chirurgia, Università degli Studi di Catania (Prof. Agostino Gaudio);
  • SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA -UDINE (Dott. Fabio Vescini);
  • Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena (prof. Luigi Gennari).

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