Laboratorio sperimentale ricerche Endocrino-Metaboliche

ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Laboratorio conduce una ricerca traslazionale, si occupa cioé del trasferimento di dati innovativi prodotti dalla ricerca di base alla pratica clinica.

I principali obiettivi della ricerca sono i seguenti:

• individuare i meccanismi genetici e molecolari alla base delle malattie endocrino-metaboliche;
• studiare i meccanismi coinvolti nella patogenesi dei tumori endocrini;
• sviluppare nuovi biomarcatori per la diagnosi e la gestione delle malattie endocrino-metaboliche;
• sviluppare nuovi modelli cellulari e animali per lo studio dei meccanismi molecolari alla base delle malattie endocrino-metaboliche e sviluppare nuove terapie;
• sviluppare nuovi protocolli per la gestione e la cura delle malattie endocrino-metaboliche e dei disturbi del comportamento alimentare;
• studiare il ruolo del microchimerismo fetale nelle patologie endocrine.

Per questi studi il Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrino-Metaboliche si avvale di tecnologie avanzate come:

• Piattaforma di Next Generation Sequencing ILLUMINA (MiSeq, NextSeq500, HiSeq);
• Zebrafish Facility;
• Microscopia a fluorescenza e confocale;
• Gene editing;
• Mass array.

MALATTIE OGGETTO DI RICERCA

• Ipotiroidismo congenito;
• Ipertiroidismo;
• Tumori della tiroide;
• Resistenza agli ormoni tiroidei;
• Tumori neuroendocrini (tumori ipofisari, acromegalia, adenomi TSH-secernenti, tumori pancreatici, carcinoma midollare della tiroide);
• Ipertensioni endocrine;
• Difetti ipofisari congeniti e acquisiti (deficit di GH o di TSH, difetti combinati);
• Sindrome di Kallmann e ipogonadismo ipogonadotropo;
• Insufficienza ovarica primaria o menopausa precoce;
• Malattie endocrine ereditarie;
• Neoplasie endocrine multiple (MEN1 e MEN2);
• Disturbi del comportamento alimentare (anoressia, bulimia);
• Endocrinologia dell’invecchiamento.

RISULTATI DI PARTICOLARE IMPORTANZA RAGGIUNTI

I ricercatori del Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrino-Metaboliche hanno prodotto nel corso degli anni oltre 300 lavori su riviste scientifiche di livello internazionale censite du PubMed/Scopus per un Impact Factor complessivo superiore a 2000 e un h Index maggiore di 60.

Il Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrino-Metaboliche negli ultimi anni ha contribuito in maniera significativa all’avanzamento delle conoscenze nel campo endocrinologico, in particolare:

• identificazione di nuovi meccanismi genetici alla base dell’ipotiroidismo (Zamproni et al, J Clin Endocrinol Metab 2008; Bonomi M et al, N Engl J Med 2009; Calebiro et al, J Clin Endocrinol Metab 2014; Labadi A et al, J Clin Endocrinol Metab 2015; de Filippis T et al, J Clin Endocrinol Metab 2016; de Filippis T et al, Hum Mol Genet 2017);
• identificazione di una nuova sindrome genetica data dalla associazione fra ipotiroidismo centrale e macroorchidismo (Sun Y et al, Nat Genet 2012; Joustra S, J Clin Endocrinol Metab 2013 e 2016);
• creazione di un nuovo modello animale zebrafish per lo studio delle sindromi da resistenza all’azione degli ormoni tiroidei (RTH) (Marelli F, Mol Cell Endocrinol 2016; Marelli F et al, Thyroid 2016);
• evidenza di alterazioni della visione nei pazienti con mutazioni del recettore degli ormoni tiroidei (Campi I et al, J Clin Endocrinol Metab 2017);
• redazione delle lineee guida dell’ETA per la gestione degli ipertiroidismi congeniti (Paschke R et al; Eur Thyroid J 2012) e definizione della nuova nomenclatura delle RTH (Refetoff S, J Clin Endocrinol Metab 2014);
• sviluppo di nuovo modello animale zebrafish per lo studio dell’angiogenesi dei tumori neuroendocrini (Vitale et al, Endoc Rel Cancer 2014; Wurth et al, Mol Neubiol 2016);
• sviluppo di una nuova molecola in grado di inibire la crescita di tumori tiroidei aggressivi (Grassi ES et al, Oncotarget 2015) o di nuovi schemi terapeutici per i tumori neuroendocrini (Gentilini D, Oncotarget 2017; Vitale G, Mol Oncol 2017);
• caratterizzazione delle cellule staminali tumorali della tiroide (Cirello V et al, Oncotarget 2017);
• identificazione di nuovi meccanismi genetici alla base della Insufficienza Ovarica Primaria o Menopausa precoce (De Pasquale E et al., Am J Hum Genet 2004; Bonomi et al, PLOS One 2012; Persani L et al, Hum Reprod Update 2014; Ferrari I et al, Hum Mol Genet 2016);
• evidenza di modificazioni epigenetiche correlate all’invecchiamento (Gentilini D et al, Aging 2015; Bacalini et al, Aging 2015);
• dimostrazione dell’efficacia del trattamento combinato fra interferoni e agosti del PPARgamma nel trattamento dei tumori neuroendocrini (Vitale G et al, Biochem Biophys Acta 2014);
• carcinoma midollare della tiroide: definizione di un nuovo test diagnostico (Mian C et al, J Clin Endocrinol Metab 2014), di un nuovo marcatore molecolare predittivo dell’aggressività tumorale (2017);
• identificazione di nuovi meccanismi alla base dell’ipogonadismo ipogonadotropo (Libri D et al, J Clin Endocrinol Metab 2012; Bonomi et al, Asian J Androl 2010) o della resistenza all’ormone LH (Vezzoli V et al, Hum Mol Genet 2015);
• dimostrazione che il recettore del TSH dopo il legame con l’ormone viene internalizzato, ma continua a stimolare la via del cAMP da un compartimento chiamato endosoma (Calebiro D et al, PLOS Biology 2009 e TIPS 2010);
• identificazione di una causa genetica alla base della crescita dei noduli tiroidei iperfunzionanti (Calebiro et al, J Clin Invest 2016).

I risultati scientifici ottenuti hanno portato i ricercatori del Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrino-Metabolichea vincere i seguenti premi scientifici a livello nazionale e Internazionale:

• Premio PG Chiodini della Società Italiana di NeuroScienze: L Persani (1999);
• Young Investigator Award della European Society of Endocrinology: D Cordella (2007), D Calebiro (2008), M Bonomi (2009);
• Più di 15 Premi per presentazioni scientifiche in occasione di Congressi di Società Scientifiche nazionali e internazionali;
• Finanziamento Giovani Ricercatori del Ministero della Salute: M. Bonomi (2008); R. Rossetti (2014);
• Premio Fondazione Rusconi, Varese: ES Grassi (2012);
• Geltrude Pietrangeli Prize dell’Associazione Italiana per i tumori neuroendocrini: G. Vitale (2015);
• Basic Science Student Award della Endocrine Society: R. Rossetti (2008);
• Under 34 Competition Award della International Society of Gynecological Endocrinology (2010);
• IBSA Foundation Scientific Award: I. Ferrari (2017);
• American Thyroid Association Scientific Award: F Marelli (2017).

PRINCIPALI COLLABORAZIONI A NETWORK DI RICERCA

• Membro dello European Reference Network per le Malattie Endocrine Rare (ENDO-ERN) (www.endo-ern.eu), il Prof. Persani è membro dello Steering Committee e co-Chair del gruppo tematico sui disordini del differenziamento e della maturazione sessuale (SDM-MTG);
• La Prof.ssa Laura Fugazzola è membro dell’ITOG (International Thyroid Oncology Group);
• Il Prof. Luca Persani è coordinatore del Network Ipogonadismo Centrale (NICe) delle Società Italiana di Endocrinologia (SIE). Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP), Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità (SIAMS);
• Il Prof. Giovanni Vitale è membro dell’Associazione Italiana per Tumori Neuroendocrini;
• Il Prof. Luca Persani e la Prof.ssa Laura Fugazzola sono membri dell’ITCO (Italian Thyroid Cancer Observatory).

Centri di Ricerca in attiva collaborazione con il Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrino-Metaboliche:

• Unità Pediatriche: San Raffaele, Milano (Prof G Weber; Dr G Russo); Ospedale Gaslini, Genova (Prof M Maghnie); Ospedale Bambin Gesù, Roma (Prof M Cappa); Università di Napoli Federico II (Prof M Salerno); Università di Bologna (Prof A Cassio);
• Unità di Endocrinologia: Policlinico di Milano (Prof. M. Arosio, Prof. G. Mantovani), Università di Napoli Federico II (Prof. A.M. Colao); Università di Genova (Prof. D. Ferone), Università di Firenze (Prof. M. Maggi, Prof. L. Vignozzi);
• Dipartimento di Oncologia Sperimentale, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano (Dott. M.G. Borrello);
• Dipartimento di Biologia, Università di Padova (Prof. F. Argenton, Prof. N. Tiso);
• Zebrafish Facility, Dipartimento di Bioscienze, Università di Milano;
• Istituto Superiore di Sanità (Dott. A. Olivieri);
• Medicine Department, University of Cambridge, UK (Prof. K. Chatterjee, Dott. C. Moran, Dott. N. Schoenmakers);
• University of Wuerzburg, Germany (Dott. D. Calebiro, Dott. C. Ronchi);
• INRA, Tours e Toulouse, France (Dott. S. Fabre);
• Endocrinology Division, Erasmus University of Rotterdam, NL (Prof. R. Peeters, Prof. T.J. Visser, Prof. L. Hofland);
• Division of Endocrinology. John Hopkins University, Baltimore, USA (Prof. M. Xing).